Ani de zile, cauzele bolii Alzheimer au fost căutate în creier. Acum, cercetătorii sugerează că originea ar putea fi în altă parte
alte articole
„Dacă întrebi oamenii dacă Alzheimerul este o boală a creierului, răspunsul intuitiv ar fi, desigur, «Da»”, a declarat César Cunha, doctorand la Universitatea din Copenhaga.
„La urma urmei, patologia finală pe care o observăm se află într-adevăr în creier. Dar o boală poate apărea într-un loc şi să-şi aibă originea în altul.”, a afirmat acesta.
În februarie, Cunha şi colegii săi au publicat un amplu studiu (aflat încă în stadiul de preprint şi în aşteptarea evaluării inter pares la momentul publicării) care nu susţine că boala Alzheimer nu este o boală a creierului, ci ridică o posibilitatea că, cel puţin la unii pacienţi, procesul patologic care duce la boală începe în întregime în afara creierului.
Alţi cercetători sunt de acord că subiectul trebuie privit dintr-o perspectivă mai largă.
„În calitate de oameni de ştiinţă, avem tendinţa de a ne concentra foarte mult asupra creierului, dar acest studiu pune cu adevărat în evidenţă faptul că creierul nu este decuplat de restul corpului, iar atunci când apar schimbări în restul corpului, acestea afectează modul în care funcţionează creierul”, a declarat pentru New Scientist Donna Wilcock, profesoară de neurologie la Universitatea din Indiana şi redactor-şef al revistei Alzheimer’s and Dementia.
„Chiar dacă Alzheimer este o boală a creierului, trebuie să luăm în considerare întregul corp atunci când ne gândim la modul în care aceasta îşi face apariţia”, a spus ea.
Această dezbatere este importantă deoarece depăşeşte cu mult simpla terminologie. Boala Alzheimer este o afecţiune progresivă care afectează treptat celulele nervoase din creier şi reprezintă cea mai frecventă cauză de demenţă. În stadiile incipiente, afectează în primul rând memoria, dar pe măsură ce avansează, poate afecta orientarea, limbajul, judecata şi capacitatea de a îndeplini sarcinile zilnice.
Creierul pacienţilor cu Alzheimer prezintă, de obicei, două caracteristici cheie: beta-amiloidul — fragmente de proteine lipicioase care se aglomerează şi formează depozite între celulele nervoase — şi încurcături ale proteinei tau, în interiorul celulelor. Deoarece aceste modificări se regăsesc în creier — şi deoarece boala a fost identificată pentru prima dată în 1906 de către medicul şi cercetătorul german Alois Alzheimer în timpul unei examinări post mortem — majoritatea cercetărilor din acest domeniu din ultimul secol s-au concentrat asupra a ceea ce se întâmplă în interiorul craniului.
Această perspectivă a câştigat un sprijin puternic în 1992, când John Hardy şi Gerald Higgins au propus „ipoteza cascadei amiloide”. Conform acestei ipoteze, acumularea de beta-amiloid este factorul declanşator al bolii Alzheimer, formându-se „plăci” între celulele nervoase; apoi, proteinele tau se acumulează în interiorul celulelor; iar ulterior, comunicarea dintre neuroni este perturbată, ceea ce duce la moartea celulară şi la declinul cognitiv.
De atunci, majoritatea eforturilor de dezvoltare a medicamentelor pentru Alzheimer au vizat îndepărtarea depozitelor de amiloid din creier. Cu toate acestea, chiar şi atunci când aceste medicamente reduc efectiv plăcile, îmbunătăţirea clinică la pacienţi rămâne foarte limitată. În cel mai bun caz, ele doar încetinesc ritmul declinului — nu opresc progresia bolii şi cu siguranţă nu reprezintă un leac.
Acesta este motivul pentru care tot mai mulţi cercetători privesc dincolo de creier şi se întreabă ce anume declanşează acest lanţ patologic încă de la început.
Un indiciu genetic din obezitate şi diabet
Când Cunha şi-a început cercetările privind boala Alzheimer, nu se aştepta ca munca sa să pună sub semnul întrebării ipotezele de lungă durată referitoare la această afecţiune. În studiul său iniţial, el a încercat să înţeleagă ce se întâmplă cu mult înainte de apariţia oricăror simptome – acea perioadă preclinică în care boala nu este încă diagnosticată, dar procesele care duc la ea ar putea fi deja în desfăşurare.
El a ales să se concentreze asupra obezităţii şi diabetului de tip 2 dintr-un motiv simplu: numărul tot mai mare de dovezi legase deja aceste afecţiuni, alături de hipertensiunea arterială şi bolile cardiovasculare, de un risc crescut de demenţă. Aşadar, el şi colegii săi au pus o întrebare de natură genetică: ar putea identifica regiuni ale genomului asociate cu riscuri mai mari de obezitate şi diabet, precum şi de boala Alzheimer? Dacă da, aceste regiuni ar putea indica un mecanism biologic comun care se declanşează devreme, cu mult înainte ca boala să se manifeste la nivelul creierului.
În acest studiu, ei nu au încercat să cartografieze întreaga genetică a bolii Alzheimer. În schimb, s-au concentrat în mod specific pe suprapunere: regiuni genomice asociate atât cu boala Alzheimer, cât şi cu obezitatea sau diabetul. Au identificat 35 de gene în şapte regiuni genomice comune.
Următorul pas a fost să examineze în ce părţi ale corpului sunt active aceste gene. Dacă aceste gene ar fi fost active în principal în creier, acest lucru ar fi întărit viziunea convenţională. Dar dacă s-ar fi dovedit a fi active în alte organe, ar fi sugerat că boala îşi poate avea originea într-o cale mai amplă.
Aici a dat Cunha peste graficul surprinzător. „Când am verificat unde erau active genele”, îşi aminteşte el, „mă uitam la un grafic şi îmi spuneam: Asta nu are sens — expresia acestor gene în creier este extrem de scăzută.” La început, a crezut că acest fenomen ar putea fi specific doar acelui mic subgrup de gene care se suprapuneau cu boala Alzheimer, obezitatea şi diabetul. Dar, cu cât aprofunda mai mult cercetarea, cu atât devenea mai clar că acest model era mult mai răspândit.
Până în prezent, au fost identificate peste 90 de regiuni genomice asociate cu riscul de Alzheimer. Primul studiu al lui Cunha s-a axat doar pe un subgrup restrâns – genele care se suprapuneau şi cu obezitatea şi diabetul –, dar, pe măsură ce a aprofundat cercetarea, a descoperit că acelaşi model se regăsea la o scară mai largă: pentru multe dintre genele legate de Alzheimer, semnalele de expresie cele mai puternice nu apăreau în creier, ci în alte ţesuturi din întregul organism.
Pe baza acestei descoperiri, Cunha şi-a propus să exploreze în ce ţesuturi şi celule imune apar de fapt semnalele genetice de risc pentru această boală.
Ce a descoperit noul studiu
Noul studiu s-a bazat pe un set de date foarte mare provenit de la Banca Europeană de Date Genetice pentru Alzheimer şi Demenţă, care cuprinde aproape 86.000 de pacienţi cu Alzheimer şi aproape jumătate de milion de subiecţi din grupul de control. Cunha şi colegii săi au combinat aceste date genetice cu hărţi care arată unde sunt active diferite gene în diverse ţesuturi şi tipuri specifice de celule.
„Ceea ce ne-a interesat nu a fost doar care regiuni ale genomului sunt asociate cu boala, ci şi unde anume în organism sunt activate acele semnale”, a spus el. Pentru a explora acest aspect, echipa a aplicat mai multe metode informaţionale independente, fiecare abordând problema dintr-un unghi diferit. Ulterior, ei şi-au validat descoperirile cu ajutorul unui instrument suplimentar care a produs rezultate similare.
Pentru Cunha şi echipa sa, a fost important să desfăşoare cercetarea fără a porni de la premisa că boala îşi are originea în creier. „Este ca şi cum ai lucra cu o tabula rasa”, a spus el. De asemenea, a fost important ca cercetarea să se bazeze pe date umane, mai degrabă decât pe şoareci. „Şoarecii reprezintă un model limitat pentru Alzheimer”, a spus el, în parte deoarece aceştia nu dezvoltă în mod natural boala aşa cum apare la oameni.
În plus, concentrarea asupra geneticii prezintă un avantaj distinct. „Dacă examinezi creierul persoanelor care au decedat din cauza bolii, vezi doar stadiul final al acesteia”, a explicat el.
„Dar când te uiţi la genetică – aceasta este prezentă încă de la naştere. Aşadar, dacă vrei să înţelegi ce ar putea preceda boala şi poate chiar să o declanşeze, genele pot fi o fereastră mai bună decât examinarea unui creier care a fost deja grav afectat în stadiul final.”, a precizat el.
Principalele concluzii au fost consecvente în toate analizele. În interiorul creierului, genele problematice erau active în principal în microglie – celulele imune locale ale creierului. Cu toate acestea, semnale mult mai puternice au fost detectate în afara creierului: în plămâni, în sistemul digestiv, în globulele albe, în măduva osoasă, în pancreas şi în ficat.
Aceasta este o concluzie esenţială. De ani de zile, microglia a reprezentat un punct central în cercetarea bolii Alzheimer, dar când Cunha a comparat-o cu celulele imune din alte părţi ale corpului, a descoperit că cele mai puternice semnale apar în acele celule periferice.
Cu alte cuvinte, deşi creierul face încă parte din poveste, harta riscului genetic – dacă o privim ca pe un indiciu privind locul de origine al bolii – indică în primul rând graniţele organismului cu lumea exterioară. Cunha foloseşte în mod repetat termenul de „ţesuturi de barieră” – ţesuturi care se află în contact constant cu mediul extern şi filtrează ceea ce pătrunde în organism.
Plămânii, de exemplu, intră constant în contact cu aerul, particulele, virusurile şi bacteriile. „Plămânii reprezintă prima barieră imunologică cu care se confruntă aceste virusuri atunci când pătrund în organism”, a spus el. În mod similar, intestinul intră în contact cu alimentele, toxinele şi bacteriile intestinale. Şi pielea constituie o primă linie de apărare împotriva lumii exterioare.
Toate acestea sunt zone în care sistemul imunitar trebuie să fie deosebit de vigilent. Dacă acestea sunt zonele în care semnalele de risc pentru Alzheimer sunt active, o explicaţie plauzibilă este că procesul de Alzheimer începe cu o perturbare persistentă a răspunsurilor imunitare şi inflamatorii care ajung în cele din urmă la creier.
„Dincolo de ţesuturile de barieră, am descoperit că aceste gene sunt active şi în pancreas şi ficat, în celulele sistemului imunitar din sânge şi în măduva osoasă, unde sunt produse celulele albe din sânge — celulele imunitare din sânge”, a spus Cunha.
Cercetătorii au identificat, de asemenea, un model interesant legat de vârstă. Când au examinat activitatea genelor în celulele imune din sânge şi în alte ţesuturi pe parcursul vieţii, au observat un vârf în jurul vârstei de 55–60 de ani. Deşi acest lucru nu dovedeşte că boala începe exact în acel moment, el evidenţiază o fereastră de timp convingătoare – una care se suprapune cu începutul tulburărilor cognitive uşoare la unele persoane şi, aşa cum se explică mai jos, cu slăbirea barierei hematoencefalice.
Cum „comunică” organismul cu creierul
Dar cum ajunge inflamaţia din plămâni, intestin sau sânge să provoace leziuni ale memoriei la nivelul creierului? În acest punct, Cunha s-a arătat mai prudent, subliniind că tocmai aceasta este partea pe care ştiinţa încă nu o înţelege pe deplin.
Ipoteza sa centrală se referă la bariera hematoencefalică — un mecanism de protecţie care filtrează ceea ce trece din fluxul sanguin în ţesutul cerebral. Această barieră face foarte dificilă pătrunderea în creier a celulelor imune, a agenţilor patogeni şi a altor particule mari.
Odată cu înaintarea în vârstă, însă, bariera tinde să se slăbească şi poate deveni mai permeabilă. Când se întâmplă acest lucru, inflamaţia cronică sau hiperactivitatea celulelor imune nu mai rămân neapărat o problemă „doar a corpului” şi pot începe să afecteze şi creierul.
„În mod normal, rolul celulelor imune este să reacţioneze doar atunci când există un virus sau o bacterie care trebuie eliminată”, a spus Cunha.
„Dar poate că genele care cresc riscul de Alzheimer determină aceste celule imune să acţioneze chiar şi atunci când nu ar trebui. Iar dacă astfel de celule imune ajung la creier după ce bariera hematoencefalică s-a slăbit, acesta ar putea fi un mecanism prin care sistemul imunitar din organism provoacă deteriorarea creierului.”, a afirmat acesta.
El a folosit o analogie simplă pentru a ilustra ideea: un sistem de alarmă domestică care funcţionează bine ar trebui să poată face distincţia între un hoţ şi o pisică care trece pe acolo, în timp ce o alarmă defectă se declanşează la cea mai mică mişcare. El a sugerat că unele dintre genele asociate cu boala Alzheimer ar putea funcţiona într-un mod similar. Deşi acestea nu „provoacă” direct boala, ele fac ca sistemul imunitar să devină excesiv de sensibil, excesiv de activat şi excesiv de inflamator. Când această stare persistă ani de zile, iar bariera hematoencefalică se slăbeşte odată cu înaintarea în vârstă, creierul poate ajunge să plătească preţul.
Acest lucru nu înseamnă că boala Alzheimer este o boală autoimună, în care sistemul imunitar atacă propriile ţesuturi ale organismului. Cunha s-a arătat reticent faţă de această definiţie. În opinia sa, deşi sistemul imunitar joacă fără îndoială un rol important în dezvoltarea bolii, în prezent nu există dovezi suficiente pentru a demonstra că este vorba de o boală autoimună precum scleroza multiplă, în care atacul imunitar este de obicei mai rapid şi mai agresiv.
„A numi boala Alzheimer o boală autoimună ar fi un pas prea mare în acest stadiu”, a spus el.
Nu este primul indiciu, a existat un studiu anterior
Ideea că boala Alzheimer s-ar putea să nu îşi aibă originea exclusiv în creier nu a fost emisă pentru prima dată de Cunha. Încă din 2002, un studiu de urmărire pe o perioadă de 25 de an - realizat pe circa o mie de bărbaţi japonezi-americani din Hawaii - a constatat că participanţii cu niveluri mai scăzute de proteina C reactivă (hs-CRP) — o proteină din sânge care semnalează inflamaţia — la vârsta mijlocie prezentau un risc redus de a dezvolta demenţă mai târziu.
În termeni simpli, nivelurile de inflamaţie măsurate cu mulţi ani înainte de apariţia simptomelor au fost asociate cu riscul viitor de demenţă.
Studii ulterioare au arătat asocieri similare, dar nu au reuşit să demonstreze o cauzalitate directă. De exemplu, un studiu din 2020 a asociat markerii bacterieni ai bolii parodontale cu un risc mai mare de Alzheimer, în special la vârste înaintate. Boala parodontală este o afecţiune frecventă care poate provoca respiraţie urât mirositoare, sângerarea gingiilor, retracţia gingivală şi, în cazuri severe, pierderea dinţilor.
Un alt studiu din 2023 a explorat legătura dintre bacteriile intestinale şi boala Alzheimer. Cercetătorii au identificat 10 tipuri de bacterii asociate cu riscul de a dezvolta boala, unele fiind legate de riscuri ridicate, iar altele de riscuri mai scăzute. În ianuarie, o analiză amplă a aproximativ 200 de studii a concluzionat că 16 boli diferite — printre care boala parodontală, bolile hepatice, bolile renale şi diabetul de tip 2 — reprezintă, în ansamblu, aproximativ o treime din povara globală a demenţei.
Ruth Itzhaki, renumită neurobiologă moleculară şi profesoară emerită la Universitatea din Manchester, studiază de zeci de ani rolul posibil al virusurilor herpetice în boala Alzheimer. Itzhaki a descoperit că HSV-1 – virusul herpes simplex, acelaşi virus care provoacă herpesul labial – nu dispare din organism după infecţia iniţială şi rămâne adesea latent timp de ani, uneori chiar decenii. Mai târziu în viaţă, acesta poate ajunge la creier sau se poate reactiva acolo, declanşând inflamaţie şi leziuni cumulative în timp.
Dovezi în sprijinul acestei teorii vin şi de la Rudolph Tanzi, un cercetător de la Harvard Medical School. Într-un studiu din 2018, el şi colegii săi au demonstrat că infectarea neuronilor umani cultivaţi cu virusuri herpetice era suficientă pentru a induce acumularea rapidă de beta-amiloid.
„Au infectat neuronii cu aceste virusuri infecţioase şi au arătat că acest lucru era suficient pentru ca patologia observată în boala Alzheimer să se dezvolte. Nu este nevoie de nimic altceva”, a spus Cunha. Pentru el, acest lucru sugerează că amiloidul ar putea să nu fie doar un simplu produs secundar al bolii, ci şi o parte a reacţiei creierului la infecţie.
Aceste descoperiri se aliniază cu „ipoteza protecţiei microbiene” avansată în ultimul deceniu. Aceasta propune că beta-amiloidul ar fi putut fi generat iniţial pentru a ajuta la capturarea invadatorilor, precum virusuri şi bacterii, dar devine problematic atunci când reacţia scapă de sub control şi duce la o acumulare excesivă.
Reconsiderarea teoriei iniţiale
Dacă această ipoteză este corectă — chiar şi doar parţial — consecinţele terapeutice ar putea fi considerabile. Timp de decenii, una dintre cele mai mari provocări ale medicinei neurologice a fost chiar bariera hematoencefalică: dificultatea de a face medicamentele să pătrundă în ţesuturile cerebrale. Dacă o parte din mecanismele care stau la baza bolii Alzheimer se produc „în amonte”, la nivelul sistemului imunitar prezent în sânge şi al ţesuturilor de barieră, s-ar putea ca nu întotdeauna să fie necesar să se vizeze direct creierul pentru a interveni.
Potrivit lui César Cunha, aceasta este una dintre cele mai importante concluzii ale cercetărilor sale. În loc să ne concentrăm exclusiv pe încercările de a elimina produsele finale ale bolii din creier, ar putea fi posibil să acţionăm într-un stadiu mai timpuriu: reducerea activării inflamatorii inutile a sistemului imunitar, protejarea mai eficientă a barierei hematoencefalice şi identificarea persoanelor care intră într-o perioadă de vulnerabilitate chiar înainte de apariţia leziunilor cerebrale vizibile.
Această idee capătă o importanţă suplimentară în lumina noilor studii privind vaccinurile. În februarie 2026, cercetătorii au raportat că, în rândul persoanelor cu vârsta de 65 de ani şi peste care au primit două doze dintr-un vaccin destinat prevenirii zonei — o afecţiune dureroasă provocată de reactivarea virusului responsabil de varicelă —, riscul cumulativ de demenţă era semnificativ mai mic decât în cazul pacienţilor nevaccinaţi. Pe parcursul perioadei de urmărire, riscul de demenţă a atins 5,67 % în grupul vaccinat, faţă de 10,64 % în grupul iniţial.
César Cunha îndeamnă totuşi la prudenţă: acest vaccin nu este un tratament împotriva bolii Alzheimer, iar acest studiu nu demonstrează că un singur virus ar fi singura cauză a bolii. În plus, chiar dacă studiile privind vaccinurile, cercetările asupra infecţiilor şi descoperirile genetice par să convergă din ce în ce mai mult în aceeaşi direcţie, acest lucru nu înseamnă că trebuie abandonate toate cunoştinţele dobândite până în prezent cu privire la boala Alzheimer.
Creierul rămâne în centrul bolii. Leziunile finale — pierderea memoriei, tulburările de limbaj şi pierderea autocontrolului — apar toate în creier. Cercetările lui César Cunha nu stabilesc o legătură cauzală directă şi nu identifică încă cu precizie calea patologică implicată, în special care celule traversează bariera hematoencefalică sau care regiuni cerebrale sunt afectate în primul rând.
Însă această cercetare joacă un rol esenţial: ar putea schimba modul în care privim boala.
„Mai sunt încă multe lucruri pe care nu le înţelegem cu privire la procesele care duc la apariţia bolii, dar consider articolul nostru ca o bază care poate încuraja alţi cercetători să examineze aceste mecanisme şi să înţeleagă cum funcţionează ele de fapt”, explică César Cunha.
„Acest lucru ar putea contribui chiar la o schimbare de paradigmă: atunci când cercetătorii îl vor citi, s-ar putea gândi că există deja dovezi solide care indică faptul că boala s-ar putea să nu aibă originea în creier.”
